w66国际·利来临床前心脑血管疾病药效评价模型-w66国际·利来生物医药

脑血管疾病范围

脑血管系统疾病常用啮齿类动物模型

动物模型：
局灶性脑缺血：MCAO/R模型-线栓法、栓塞法、光化学法等全脑缺血：血管夹闭法
体外模型：
氧糖剥夺模型双氧水等刺激的氧化应激模型其他：Transwell 法考察 BBB 指标、离体脑切片、神经血管单元等
缺血性脑卒中和出血性脑卒中是脑血管系统最常用的药效学评价系统，由于大脑中动脉栓塞模型 MCAO（Middle Cerebral Artery Occlusion）的发病机理与人类缺血性脑卒中表现相似，对于制作模拟人脑缺血模型对脑缺血发病机制及药物筛选有重要意义，是美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）和卒中治疗学术产业圆桌会议（Stroke Treatment Academic Industry Roundtable，STAIR）重点推荐药效学评价体系。

w66国际·利来MCAO模型系统评价体系

在试验中通常使用经典的线栓法建立模型：分离暴露颈部血管，从颈外动脉(external carotid artery，ECA) 或颈总动脉(common carotid artery，CCA) 分叉处插入尼龙线，进入颈内动脉 (internal carotid artery，ICA)，阻断大脑中动脉（Middle Cerebral Artery，MCA）起始端及其所有侧支血液供应，导致 MCA 区局灶缺血。

w66国际·利来MCAO模型系统评价体系的优势

模型评估是检验结果的关键步骤。w66国际·利来严格遵循STAIR脑卒中临床前药物开发策略指导，拥有丰富的MCAO模型建立经验和成熟的MCAO模型系统评价体系：

病灶稳定，高成功率，高存活率的大鼠、小鼠MCAO模型；可靠有效的量效时效关系评价；可完成短暂性脑缺血和永久性脑缺血的药效评价；可根据STAIR技术指南要求，完成多种药效学核心指标考察；可根据客户定制要求，对特殊疾病啮齿类动物进行造模并完成活性评价。

研究目的	模型类型 / 试验方法	动物种属	考察指标
量效关系-时效关系	MCAO 模型	小鼠	• 脑梗死体积 • 脑含水量
治疗时间窗			• 脑梗死体积 • 脑含水量 • 脑体积
行为学表征			• Zea-longa评分 • 平衡木通过时间 • 转棒滞留时间 • 抓握力
综合评价		大鼠	• 脑梗死体积 • 行为学评分
抗凝血功效	毛细玻管法	小鼠	凝血时间

MCAO小鼠模型评价系统—量效及时效关系考察

动物：ICR小鼠，雄性
组别： 对照组，模型组，阳性药组（先必新）
考察指标：TTC法考察梗死体积，烘干法考察脑含水量。
方法：
• 线栓法对小鼠右侧中动脉进行阻断，阻断1h后拔除线栓，实现再灌注。
• 量效考察：动物分别在梗死后0.5h静脉注射给药阳性药先必新20，10，1，0.1和0.01mg/kg，考察量效关系。
• 时效考察：动物分别在梗死后0.5h以及再灌注后2h，6h，8h和10h静脉注射给予阳性药先必新20mg/kg，考察时效关系。
TCC 染色法
TCC 染色法是对缺血脑组织进行染色观察的常见手段，具体操作为迅速将大鼠大脑取出，用冷盐水冲洗后，快速放于 -20℃ 冰箱中放置 10 分钟，待脑组织稍硬后，取出切掉嗅球、垂体、低位脑干，由前向后冠切片，均匀切成 2 mm 厚脑片，等分切成 5 片，置于 1%TTC 溶液中，37℃ 避光孵育 30 分钟，每隔 5 分钟左右翻动一次。TTC 可与正常组织内的脱氢酶系统反应被还原为玫瑰红色，因此使组正常组织染呈玫瑰红色，梗死组织呈白色。
量效关系考察（TTC和脑含水量）（ mean±SEM）
时效关系考察（TTC和脑含水量）（ mean±SEM）

MCAO小鼠模型评价系统—治疗时间窗考察

MCAO小鼠模型评价系统—神经功能恢复考察

动物：ICR小鼠，雄性
组别：对照组，模型组，阳性药组（先必新）
考察指标：Zea-longa评分，平衡木通过时间，转棒滞留时间，抓握力
方法：
• 线栓法对小鼠右侧中动脉进行阻断，阻断1h后拔除线栓，实现再灌注。
• 神经功能恢复考察：动物分别在梗死后0.5h静脉注射给药
• 阳性药先必新20mg/kg，考察治疗时间窗。
MCAO小鼠模型评价系统—神经功能考察
神经功能药效学考察： A: Zea-longa评分；B: 平衡木通过时间
神经功能药效学考察： C: 转棒滞留时间；D: 抓握力（mean±SEM）

MCAO大鼠模型评价系统-大鼠行为学考察

动物：SD大鼠，雄性
组别：对照组，模型组，阳性药1组（依达拉奉），阳性药2组（尼莫地平）
考察指标：Zea-longa评分， TTC法考察梗死体积
方法：
• 线栓法对大鼠右侧中动脉进行阻断，阻断2h后拔除线栓，实现再灌注。
• 药效学考察：动物分别在梗死后0.5h静脉注射给药阳性药，考察两阳性药药效学作用。
大鼠行为学考察（Zea-longa评分和动物行为）
无神经功能缺陷：0 分；瘫痪侧前爪不能完全伸展：1 分；行走时向瘫痪侧转圈：2 分；行走时向瘫痪侧倾倒：3 分；不能自动行走，存在意识丧失现象：4 分。
结果-1：大鼠的行为学评分
Result-2：TTC staining of brain
脑梗死体积考察（ TTC染色和梗死体积比）

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